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Axe 1. Physiopathologie des Pneumopathies interstitielles Diffuses (PID) : hypoxie et autres facteurs

C Planès, D Valeyre, H Nunes, PY Brillet, JF Bernaudin, D Bouvry, S NgWingTin, N Dard, E Boncoeur, V Besnard, Y Uzunhan, T Gille, O Bernard, E Delbrel, F Jeny, A Fergani, P Quidu, D Marchant.

Cet axe de recherche comporte d’une part un volet bioclinique et translationnel visant à identifier les facteurs individuels et environnementaux qui favorise l’apparition et/ou la progression des PID, en particulier de la Fibrose Pulmonaire Idiopathique (FPI) et de la sarcoïdose pulmonaire, et d’autre part un volet expérimental permettant l’étude des facteurs micro-environnementaux tels que l’hypoxie dans la progression de la fibrose pulmonaire et le développement du granulome sarcoïdien.

Le volet bioclinique et translationnel s’appuie sur l’étude de cohortes de patients atteints de PID.

  • Sur le plan épidémiologique, la cohorte PID-93 a permis d’établir de façon rigoureuse l’incidence et la prévalence des PID en France métropolitaine. Le registre national de Sarcoïdoses Pulmonaires Sévères online « SPS-net » est actuellement mis en place, et constituera une importante base de données pour des études épidémiologiques et cliniques sur la sarcoïdose.

  • Sur le plan environnemental, l’impact de la pollution atmosphérique sur l’histoire naturelle de la FPI a été mis en évidence grâce à la cohorte COFI, cohorte nationale permettant un suivi longitudinal de patients avec FPI incidente. L’impact de l’exposition à la silice dans la sarcoïdose est évaluée grâce à la cohorte MINASARC.

  • Les mécanismes d’exacerbation aiguë et les marqueurs pronostiques de la FPI sont également étudiés grâce à la cohorte COFI et à la cohorte Européenne multicentrique IPF-AE (« Mechanisms and biomarkers of acute exacerbation in IPF ») à laquelle nous participons. 

  • Enfin, nous nous intéressons aux comorbidités qui impactent potentiellement l’histoire naturelle des PID. Par exemple, nous avons mis en évidence dans une étude multicentrique ancillaire de la cohorte COFI la forte prévalence du syndrome d’apnées obstructives su sommeil (SAOS) chez les patients avec une FPI incidente.


Le volet expérimental utilise des approches in vitro (cultures primaires de cellules épithéliales alvéolaires de rongeurs, de cellules souches mésenchymateuses, de monocytes/macrophages humains), ex vivo (cultures organotypiques de poumons, biopsies pulmonaires) et in vivo (modèles de fibrose ou de granulomatoses pulmonaires sur souris génétiquement modifiées ou non) pour étudier les effets de l’hypoxie chronique ou intermittente dans le processus de fibrogénèse pulmonaire et le développement des granulomatoses pulmonaires.

  • Nous avons ainsi montré in vitro le rôle pro-fibrosant du micro-environnement hypoxique sur les cellules épithéliales alvéolaires, et le rôle cytoprotecteur et anti-fibrosant des cellules souches mésenchymateuses humaines exogènes.

  • L’effet proinflammatoire et profibrosant de l’hypoxie intermittente chronique a également été mis en évidence dans un modèle de pneumopathie induite par la bléomycine.

  • Le rôle du facteur HIF1- (Hypoxia Inducible Factor 1 ) dans le développement de la fibrose pulmonaire est étudié dans un modèle de souris exprimant constitutivement et spécifiquement HIF1- dans l’épithélium alvéolaire.

  • Enfin, les effets de l’hypoxie sur le développement, la persistance et l’évolution fibrosante du granulome sarcoïdien sont étudiés in vivo grâce à des modèles murins de granulomatoses pulmonaires induites, et à une approche in vitro utilisant des cellules issues de patients sarcoïdiens. 

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