Recherche

C Planès, D Valeyre, H Nunes, PY Brillet, JF Bernaudin, D Bouvry, S NgWingTin, N Dard, E Boncoeur, V Besnard, Y Uzunhan, T Gille, O Bernard, E Delbrel, F Jeny, A Fergani, P Quidu, D Marchant.

Cet axe de recherche comporte d’une part un volet bioclinique et translationnel visant à identifier les facteurs individuels et environnementaux qui favorise l’apparition et/ou la progression des PID, en particulier de la Fibrose Pulmonaire Idiopathique (FPI) et de la sarcoïdose pulmonaire, et d’autre part un volet expérimental permettant l’étude des facteurs micro-environnementaux tels que l’hypoxie dans la progression de la fibrose pulmonaire et le développement du granulome sarcoïdien.

Le volet bioclinique et translationnel s’appuie sur l’étude de cohortes de patients atteints de PID.

• Sur le plan épidémiologique, la cohorte PID-93 a permis d’établir de façon rigoureuse l’incidence et la prévalence des PID en France métropolitaine. Le registre national de Sarcoïdoses Pulmonaires Sévères online « SPS-net » est actuellement mis en place, et constituera une importante base de données pour des études épidémiologiques et cliniques sur la sarcoïdose.
  
  
• Sur le plan environnemental, l’impact de la pollution atmosphérique sur l’histoire naturelle de la FPI a été mis en évidence grâce à la cohorte COFI, cohorte nationale permettant un suivi longitudinal de patients avec FPI incidente. L’impact de l’exposition à la silice dans la sarcoïdose est évaluée grâce à la cohorte MINASARC.
  
  
• Les mécanismes d’exacerbation aiguë et les marqueurs pronostiques de la FPI sont également étudiés grâce à la cohorte COFI et à la cohorte Européenne multicentrique IPF-AE (« Mechanisms and biomarkers of acute exacerbation in IPF ») à laquelle nous participons. 
  
  
• Enfin, nous nous intéressons aux comorbidités qui impactent potentiellement l’histoire naturelle des PID. Par exemple, nous avons mis en évidence dans une étude multicentrique ancillaire de la cohorte COFI la forte prévalence du syndrome d’apnées obstructives su sommeil (SAOS) chez les patients avec une FPI incidente.

Le volet expérimental utilise des approches in vitro (cultures primaires de cellules épithéliales alvéolaires de rongeurs, de cellules souches mésenchymateuses, de monocytes/macrophages humains), ex vivo (cultures organotypiques de poumons, biopsies pulmonaires) et in vivo (modèles de fibrose ou de granulomatoses pulmonaires sur souris génétiquement modifiées ou non) pour étudier les effets de l’hypoxie chronique ou intermittente dans le processus de fibrogénèse pulmonaire et le développement des granulomatoses pulmonaires.

• Nous avons ainsi montré in vitro le rôle pro-fibrosant du micro-environnement hypoxique sur les cellules épithéliales alvéolaires, et le rôle cytoprotecteur et anti-fibrosant des cellules souches mésenchymateuses humaines exogènes.
  
  
• L’effet proinflammatoire et profibrosant de l’hypoxie intermittente chronique a également été mis en évidence dans un modèle de pneumopathie induite par la bléomycine.
  
  
• Le rôle du facteur HIF1- (Hypoxia Inducible Factor 1 ) dans le développement de la fibrose pulmonaire est étudié dans un modèle de souris exprimant constitutivement et spécifiquement HIF1- dans l’épithélium alvéolaire.
  
  
• Enfin, les effets de l’hypoxie sur le développement, la persistance et l’évolution fibrosante du granulome sarcoïdien sont étudiés in vivo grâce à des modèles murins de granulomatoses pulmonaires induites, et à une approche in vitro utilisant des cellules issues de patients sarcoïdiens. 

JP Richalet, N Voituron, F Lhuissier, F Jeton, E Hermand, Anne-Sophie Perrin-Terrin, P Quidu, D Marchant.

Cet axe a développé l'étude des facteurs modulateurs des réponses cellulaires et fonctionnelles à l'hypoxie, en particulier les mécanismes impliqués dans le contrôle de la réponse ventilatoire à l'hypoxie. L'hypothèse avancée est que la chémosensibilité est un élément déterminant d'une part de la réponse physiologique d'un individu sain soumis à un environnement hypoxique, d'autre part des réponses adaptatives d'un patient souffrant d'une pathologie s'accompagnant d'une hypoxémie.

Nous utilisons des modèles variés, allant de la physiologie animale, la physiopathologie humaine, à l'épidémiologie. Nous utilisons les outils de la biologie cellulaire et moléculaire afin d'explorer les voies de transduction et les mécanismes biochimiques impliqués.

Chez l'animal, l'étude des modulateurs du contrôle de la ventilation se fait en utilisant nos modèles sauvages (rat, souris) et transgéniques (souris EpoTagh, souris KO-PHD2) ainsi que notre modèle d'animal génétiquement adapté à la haute altitude (Plateau Pika). Elle s'attache à préciser le rôle de l'érythropoïétine et d'autres facteurs comme le NO ou des bioamines dans les mécanismes de contrôle centraux et périphériques de la ventilation en hypoxie.

Chez l'Homme, nous étudions les facteurs modulant la tolérance à l'hypoxie aiguë (cohorte SHAI) et l'hypoxie chronique (cohorte MONGE). Notre attention se porte particulièrement sur les effets du vieillissement, de l'exercice, du sexe, du couplage cardio-respiratoire ainsi que le rôle de pathologies intercurrentes (hypertension artérielle systémique ou pulmonaire). Nous explorons également les facteurs d'instabilité du contrôle ventilatoire, responsables des apnées d'origine centrale. Une étude multicentrique (multiSHAI), regroupant 21 centres en France, Suisse et Belgique est en cours afin de valider un test d'exploration fonctionnelle nouveau permettant de détecter les personnes sensibles à la pathologie d'altitude. Une étude génétique originale en collaboration avec l'Université de Lima (Pérou) va permettre de dévoiler les facteurs de risques génétiques de la polyglobulie pathologique de haute altitude.

E Martinod, P Guiraudet, D Radu, C Planès, JF Bernaudin, N Dard, V Besnard, Y Uzunhan, P Quidu, D Marchant.

Le remplacement des voies aériennes représente la seule option thérapeutique en cas de lésions trachéobronchiques étendues en impasse thérapeutique pouvant survenir au cours de maladies pulmonaires très variées ou dans les cancers du poumon proximaux. La transplantation des voies aériennes est toujours un défi majeur après des décennies de recherche.

Depuis 1997, notre groupe a testé l'ingénierie tissulaire in vivo, en utilisant des greffons aortiques comme matrice biologique, comme solution potentielle pour résoudre le problème de la transplantation des voies respiratoires. Des études préliminaires utilisant des modèles animaux ont montré que les greffes aortiques autologues, les allogreffes aortiques fraîches et cryopréservées (CAA), pouvaient être des substituts trachéobronchiques intéressants (Martinod et al, 1999, 2000, 2001, 2003, 2005, Seguin et al, 2006, 2009, 2013; Radu et al, 2010). La régénération progressive de l'épithélium et du cartilage à l'intérieur des matrices aortiques provenant de cellules du receveur (cellules souches) a permis la restauration de nouvelles voies aériennes fonctionnelles. L'application clinique de ces résultats expérimentaux à des patients atteints de néoplasmes trachéaux ou pulmonaires étendus a été prometteuse (Martinod et al, 2011).

Sur la base de nos études précédentes, nous avons développé une nouvelle méthode de bioingénierie in vivo en utilisant une allogreffe aortique cryopréservée à -80°C (TRACHEOBRONCART STUDY, NCT01331863). L'essai clinique TRACHEOBRONCART a été mené de 2012 à 2017, et a permis d’inclure de façon prospective 20 patients et de démontrer la faisabilité et l’efficacité de notre technique (Martinod et al., JAMA 2018).